Debbie y Pete, el matrimonio que ya aparecía en su exitosa 'Lío embarazoso' ahora adquiere el máximo protagonismo en este spin-off titulado 'This Is 40'. A partir de ellos, el director profundizará en los conflictos derivados del matrimonio y la familia a partir de sus altibajos, sus incovenientes y sus problemas, así como en las cuestiones derivadas en torno a la paternidad. Si en 'Lío embarazoso' descubríamos que esta pareja no era todo lo equilibrada y madura que podría parecernos en un principio, ahora descubriremos por qué, nos introduciremos en sus excentricidades y en la forma en la que afrontan las responsabilidades.

La película cuenta una historia de amor y engaño, ambientada en Europa (Trieste, Bolzano, Fidenza, Roma, Milán, Merano, Viena, Praga) en el mundo de las subastas de arte de alta gama y antigüedades. La historia gira en torno a Virgil Oldman (Geoffrey Rush), un director gerente envejecido, adinerado y respetado, pero algo distante y excéntrico, de una destacada casa de subastas. Oldman es contratado por una misteriosa heredera joven, Claire Ibbetson (Sylvia Hoeks), para subastar la amplia colección de arte y antigüedades que le dejaron sus padres. Claire siempre se niega a ser vista en persona, sufriendo de una agorafobia severa y nunca saliendo de su habitación. Pronto, Virgil, un soltero de toda la vida que puede identificarse con su reclusión, comprende que se ha enamorado de ella.

En 2002, Lainey protagoniza un escándalo en una residencia en la Universidad de Columbia. Tomando lástima de ella ya que está a punto de ser expulsada por seguridad, Jake la reclama como su invitada. Él descubre que Lainey estaba allí para perder su virginidad con su asistente de enseñanza, Matt, a quien Jake considera el chico más aburrido del mundo. Lainey finalmente se da cuenta de que Jake también es virgen, y los dos pierden su virginidad juntos.

5 hombres casados comparten la propiedad de un lujoso loft, que utilizan para encontrarse discretamente con sus respectivas amantes. Cuando encuentran el cuerpo de una mujer asesinada en ese loft, los hombres comienzan a sospechar entre ellos de haber cometido el espantoso crimen, ya que son los únicos con llaves del lugar. A través de flashbacks, entrelazados con escenas del presente, la historia se va desentrañando.

Una epidemia comienza a propagarse por todo el mundo, haciendo que la humanidad pierda su sistema nervioso sensorial uno por uno. La historia se centra en dos personas: Susan, parte de un equipo de epidemiología que está tratando de encontrar las causas de la enfermedad, y Michael, un chef que trabaja en un restaurante concurrido ubicado junto al apartamento de Susan. Los dos se conocen y se van conociendo a medida que avanza la epidemia, una relación que pronto se convierte en amor.

Milo (Hader) escribe una nota de suicidio y se corta las muñecas. Mientras tanto, Maggie (Wiig) está en su baño preparándose para tragar un puñado de pastillas, pero es interrumpida por una llamada del hospital informándole que su hermano, a quien no ha visto en 10 años, ha intentado suicidarse sin éxito. Maggie visita a Milo en el hospital en Los Ángeles y le sugiere que venga a quedarse con ella en su ciudad natal de Nyack, Nueva York por un tiempo; él acepta a regañadientes. Milo conoce al esposo extrovertido de Maggie, Lance (Luke Wilson), quien le dice a Milo que él y Maggie están tratando de tener un bebé. Esto sorprende a Milo, ya que Maggie nunca expresó su deseo de tener hijos. Milo se reencuentra con la ciudad y observa a Rich (Burrell), un hombre de mediana edad que trabaja en una librería. Mientras tanto, Maggie está tomando lecciones de buceo y teniendo relaciones sexuales con el instructor, Billy (Holbrook).

Un estudiante de doctorado, Ian Gray, está investigando la evolución de los ojos humanos con Karen, su asistente de laboratorio de primer año, y Kenny. Tiene una particular hostilidad hacia la superstición, la religión y el "diseño inteligente", que espera desacreditar al completar los pasos de la evolución del ojo. En una fiesta de Halloween, tiene un encuentro con Sofi, quien lleva una máscara facial negra, donde solo son visibles sus ojos magnéticos de color avellana moteados de azul ceniza. Fascinado, fotografía sus ojos y luego, en la fiesta en un almacén, ella lo lleva al baño para tener relaciones sexuales. Sin embargo, poco después, ella se va abruptamente sin despedirse.

Adam es un joven de 27 años que es diagnosticado de cáncer. A partir de ese momento, su novia intenta cuidarlo, pero su carácter egoísta sale a flote, su amigo intenta ver el lado positivo de la enfermedad, y su madre lo asfixia con sus llamadas. Para lidiar con su nueva situación, Adam tendrá que acudir a terapia. Sin embargo, allí conocerá a Katherine, una inexperta terapeuta con la que compartirá momentos incómodos y un inapropiado coqueteo.

El compositor Peter Bretter (Jason Segel) está en una relación de cinco años con la actriz Sarah Marshall (Kristen Bell), quien protagoniza un programa de televisión similar a "CSI: Escena del Crimen" llamado "Escena del Crimen: Escena del Delito". Un día, mientras Peter está completamente desnudo en su apartamento, Sarah anuncia que está rompiendo con él. Devastado y no pudiendo superar su dolor con encuentros de una noche, Peter decide hacer un viaje a Hawái. Sin embargo, las vacaciones se arruinan cuando se entera de que Sarah y su nuevo novio, la estrella de rock Aldous Snow (Russell Brand), también son huéspedes del resort. Compadeciéndose de él, la conserje del hotel, Rachel (Mila Kunis), le ofrece una suite cara de forma gratuita a cambio de que él limpie la habitación por sí mismo.

Julie va a cumplir los treinta y su vida es un desastre existencial. Ya ha desperdiciado parte de su talento y su novio Aksel, un exitoso novelista gráfico mayor que ella, la presiona para que contenga su energía creativa y siente la cabeza.

El increíble relato y la evolución fantástica de Bella Baxter, una joven devuelta a la vida por el brillante e unorthodox científico Dr. Godwin Baxter. Bajo la protección de Baxter, Bella está ansiosa por aprender. Hambrienta de la experiencia del mundo que le falta, Bella se escapa con Duncan Wedderburn, un abogado astuto y depravado, en una aventura vertiginosa por los continentes. Libre de los prejuicios de su época, Bella se fortalece en su propósito de luchar por la igualdad y la liberación.

Dean es un joven romántico y desesperanzado que abandona la escuela secundaria y trabaja para una empresa de mudanzas en Brooklyn. Cindy es una aspirante a médica, estudiando premedicina, que vive con padres constantemente peleadores y cuida a su abuela en Pennsylvania. También está saliendo con un compañero de estudios llamado Bobby. Durante un encuentro sexual, Bobby no usa protección, lo que enfurece a Cindy y decide romper con él. Dean y Cindy se conocen en la residencia de ancianos donde Dean está entregando los muebles de un nuevo residente. Él le da su número, pero ella nunca llama. Coincidentemente, se encuentran de nuevo en un autobús y comienzan a salir poco después. Los dos se enamoran profundamente y poco después, un celoso Bobby descubre la relación y golpea a Dean.

Narra la rivalidad que mantuvieron dos grandes pilotos de Fórmula 1, el británico James Hunt y el austriaco Niki Lauda, sobre todo en 1976, año en el que Lauda sufrió un gravísimo accidente que casi le costó la vida.